Autor del comentario
Diego Costa 
Hospital de Clinicas José de San Martín, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

En el resumen objetivo: Dapagliflozina en la Insuficiencia Cardiaca con Fracción de Eyección Levemente Reducida o Preservada, preespecificado del estudio DELIVER, los autores proponen un tipo de análisis novedoso que puede tener mayor interés tanto para los médicos como para los pacientes. En el estudio original, se comparó el uso de dapagliflozina contra placebo para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) en pacientes con fracción de eyección (FE) levemente reducida (FElr) o preservada (FEp), teniendo como criterio principal de valoración la ocurrencia de un primer evento de IC o la muerte cardiovascular. Sin embargo, y sobre todo en pacientes con FElr y FEp, la principal carga de la enfermedad está dada por la reinternaciones a lo largo del tiempo, y esto no

fue tenido en cuenta en el análisis original.
En este nuevo análisis, se tiene en cuenta como criterio de valoración no sólo a la primera internación, sino también a la subsiguientes, es decir, el total de eventos de IC. Como dato de interés estadístico, al no poder utilizarse el modelo de riesgos proporcionales de Cox para el análisis, se aplicó el modelo descrito por Lin, Wei, Yang e Ying (LWYY). En este caso, se utiliza un estimador más robusto del error estándar para dar cuenta de la interdependencia de los eventos en un mismo individuo. Según este análisis, hubo 447 eventos adicionales en el grupo de placebo y 303 eventos adicionales en el grupo de dapagliflozina que se suman a los primeros eventos del estudio original. De esta manera, fueron 212 menos de eventos totales de empeoramiento de la IC y 30 menos muertes cardiovasculares totales en el grupo de dapagliflozina en comparación con el grupo de placebo. La razón de tasas del modelo LWYY para el total de eventos de IC y muerte cardiovascular fue de 0.77, con un intervalo de confianza del 95% (IC95%) de 0.67 a 0.89, y p < 0.001. Por otro lado, en el análisis original para el tradicional tiempo al primer evento, el cociente de riesgo fue de 0.82 con IC95% de 0.73 a 0.92 y p < 0.001. Esto deja en claro que el análisis tradicional subestima el efecto beneficioso de la dapagliflozina sobre uno de los factores que más puede impactar en la práctica clínica.
Por el otro lado, es interesante la comparación entre los pacientes con un solo evento de IC y los que presentaron 2 o más eventos durante la evaluación. Estos últimos tuvieron mayor frecuencia cardíaca, índice de masa corporal, NT-proBNP y hemoglobina glicosilada, con peor función renal. Además, presentaron una mayor prevalencia de comorbilidades, tales como fibrilación auricular, accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2 y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Es así como este estudio además permite identificar los factores que pueden predecir varias internaciones, y asegurar un seguimiento más cercano en estos pacientes. Finalmente, como otro dato relevante, no se observó una modificación del efecto de la dapagliflozina a través del espectro de FE; es decir, el beneficio se mantuvo irrespectivamente de una mayor FE. Esto entra en conflicto con los resultados de los estudios EMPEROR, en los cuales la empagliflozina presentó un mayor efecto beneficioso a medida que la FE se reducía. Tampoco se detectaron diferencias según los análisis de subgrupos preespecificados, de la misma manera que en el estudio original. Copyright © SIIC, 2024

Autor del comentario
Gracia Luz Don 
Hospital San Martin, Argentina

A pesar de los avances terapéuticos, las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo una carga significativa para la salud pública en todo el mundo, y es crucial identificar intervenciones prácticas que mejoren los perfiles cardiometabólicos en individuos de alto riesgo. El resumen objetivo Los Efectos de las Dietas Vegetarianas para la Prevención Primaria de las Enfermedades Cardiovasculares examina el impacto de estas dietas y su potencial como una estrategia complementaria a la terapia estándar sobre las ECV. La revisión sistemática y metanálisis se llevó a cabo utilizando datos de 20 ensayos clínicos aleatorizados que incluyeron un total de 1878 participantes. Estos ensayos evaluaron los efectos de las dietas vegetarianas en marcadores clave de riesgo cardiometabólico, como el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad

(LDLc), la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), la presión arterial sistólica (PAS) y el peso corporal.
Los resultados indicaron que las dietas vegetarianas estaban asociadas con mejoras significativas en el LDLc, la HbA_1c y el peso corporal en un período de intervención promedio de 6 meses. Sin embargo, no se encontraron asociaciones significativas con la PAS. Es importante destacar que la mayoría de los participantes estaban tomando medicación para el manejo de perfiles cardiometabólicos subóptimos al inicio del estudio. A pesar de esto, algunos ensayos observaron una reducción en la dosis de medicación para la hiperglucemia, la dislipidemia o la hipertensión, aunque estas mejoras no alcanzaron significación clínica. La evaluación de la calidad de la evidencia utilizando la herramienta GRADE reveló un nivel moderado de certeza para la reducción del LDLc y la HbA_1c, lo que respalda la asociación entre las dietas vegetarianas y la mejora de estos factores de riesgo.
En conclusión, el estudio sugiere que las dietas vegetarianas pueden tener efectos protectores y sinérgicos en la prevención primaria de ECV, más allá de la terapia estándar. Se recomienda realizar ensayos adicionales de alta calidad para profundizar en estos hallazgos y comprender mejor los beneficios potenciales de las dietas basadas en plantas en pacientes con ECV. Esto resalta la importancia de considerar las opciones dietéticas como parte integral de las estrategias de prevención de enfermedades cardiovasculares.
Copyright © SIIC, 2024

Autor del comentario
Sebastián Brescia 
Hospital Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

La imeglimina, como el primer fármaco de la familia de las gliminas, ha captado considerable atención en el ámbito médico desde su aprobación inicial en Japón y China en 2021, seguida por su aprobación en India en 2022.^1,2 Este compuesto presenta una estructura catiónica con un anillo de tetrahidrotriazina y exhibe un mecanismo de acción multifacético que aborda varios aspectos clave de la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).³
Uno de los principales puntos de acción de la imeglimina es su capacidad para aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), lo que ayuda a compensar la resistencia a la insulina observada en los pacientes con DM2.⁴ Además, este fármaco ha demostrado preservar la función de las células beta pancreáticas, responsables

de la producción y liberación de insulina.⁵ También se ha observado una mejora en la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo esquelético, contribuyendo así a una mejor regulación de la glucosa en sangre y a la reducción de la producción hepática de glucosa.⁶
Los resultados de estudios clínicos en fase III han respaldado la eficacia de la imeglimina en la reducción de los niveles de glucosa en ayunas y de la hemoglobina A_1c (HbA_1c) cuando se administra a una dosis de 1000 mg⁷. Estos hallazgos sugieren que la imeglimina tiene el potencial de convertirse en un componente importante del arsenal terapéutico para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a su farmacocinética, la imeglimina se absorbe principalmente a través de un sistema de transporte activo de cationes orgánicos. Sin embargo, se ha observado que la absorción del fármaco disminuye a dosis más altas debido a la saturación del transportador. Una vez en el organismo, la distribución de la imeglimina es rápida en diversos órganos y tejidos, ya que tiene una baja afinidad por las proteínas plasmáticas, lo que permite que el fármaco alcance fácilmente su sitio de acción y ejerza sus efectos terapéuticos.³
En términos de eliminación, la imeglimina se excreta principalmente en su forma no modificada a través de la orina, indicando un bajo grado de metabolismo hepático. Esta característica puede ser beneficiosa en pacientes con disfunción hepática, ya que no se espera que la droga experimente una eliminación alterada en este contexto.⁸
En cuanto a las interacciones medicamentosas, se ha observado que la imeglimina presenta una baja probabilidad de interacción con otros fármacos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que puede requerirse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que la eliminación renal puede ser un mecanismo importante para la excreción del fármaco en estos individuos.³
Un aspecto notable de la imeglimina es su perfil de seguridad, ya que no se han descrito casos de hipoglucemia severa asociados con su uso.^7,9 Esto es especialmente relevante en el tratamiento de la DM2, donde la hipoglucemia puede representar un riesgo significativo para la salud del paciente.⁹ Además, a diferencia de la metformina, un fármaco relacionado, no se observa la aparición de episodios de acidosis láctica con la imeglimina.¹⁰
En resumen, la imeglimina representa una prometedora adición al tratamiento de la DM2 debido a su mecanismo de acción único y su capacidad para abordar múltiples aspectos de la fisiopatología de la enfermedad.
Los datos surgidos en el resumen objetivo del metanálisis: La Imeglimina en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, revelan una significativa disminución tanto en la glucemia en ayunas como en los niveles de hemoglobina glicosilada, acompañada de una mejoría en la función de la célula beta, medida mediante el índice HOMA-ß (Evaluación del Modelo Homeostático de la Función de las Células ß), junto con observaciones de reacciones adversas gastrointestinales. Es importante destacar que, a diferencia de metaanálisis previos, este estudio incorpora datos de 7 investigaciones y amplía la gama de resultados evaluados, incluyendo el índice HOMA-ß y los efectos adversos.⁵ Estos hallazgos subrayan la necesidad urgente de realizar ensayos controlados aleatorizados que aborden poblaciones de riesgo con afecciones cardíacas, renales o hepáticas, así como estudios que investiguen el impacto de la imeglimina en los lípidos y el sobrepeso, con datos obtenidos en condiciones del mundo real.
En un reciente artículo de revisión redactado por Sandeep Chandra Shrestha y Setu Gupta, se describe a la imeglimina como "el nuevo chico del barrio",¹ y sin duda, los estudios de seguridad cardiovascular ofrecen una perspectiva alentadora para la ampliación del espectro de estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de la DM2 con este nuevo fármaco.
Copyright © SIIC, 2024 Bibliografía 1. Shrestha SC, Gupta S. Imeglimin: the New Kid on the Block. Curr Diab Rep. 24:13-18, Ene 2024. 2. Lamb YN. Imeglimin Hydrochloride: First Approval. Drugs. 81:1683-1690, Sep 2021. 3. Chevalier C, Fouqueray P, Bolze S. Imeglimin: A Clinical Pharmacology Review. Clin Pharmacokinet. 62:1393-411, Oct 2023. 4. Yaribeygi H, Maleki M, Sathyapalan T, Jamialahmadi T, Sahebkar A. Molecular Mechanisms by Which Imeglimin Improves Glucose Homeostasis. J Diabetes Res. 2020:8768954, Mar 2020. 5. Vinayagam P, Senathipathi V, Shivam V, Velraju N. The role of Imeglimin in glycemic control, beta cell function and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus: A comprehensive meta-analysis. Diabetes Epidemiol Manag.12:100164, Oct 2023. 6. Hallakou-Bozec S, Vial G, Kergoat M, Fouqueray P, Bolze S, Borel AL, et al. Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes. Diabetes, Obes Metab. 23:664-673, Mar 2023. 7. Reilhac C, Dubourg J, Thang C, Grouin JM, Fouqueray P, Watada H. Efficacy and safety of imeglimin add-on to insulin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (TIMES 3): A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial with a 36-week open-label extension period. Diabetes, Obes Metab. 24:838-848, May 2022. 8. Chevalier C, Dubourg J, Bolze S, Fouqueray P. Pharmacokinetics of Imeglimin in Subjects with Moderate Hepatic Impairment. Clin Pharmacokinet. 60:485-490, Abr 2021. 9. Dubourg J, Ueki K, Grouin JM, Fouqueray P. Efficacy and safety of imeglimin in Japanese patients with type 2 diabetes: A 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Diabetes, Obes Metab. 23:800-810, Mar 2021. 10. Yendapally R, Sikazwe D, Kim SS, Ramsinghani S, Fraser-Spears R, Witte AP, et al. A review of phenformin, metformin, and imeglimin. Drug Dev Res. 81:390-401, Jun 2020.

Autor del comentario
Ricardo León de la Fuente 
Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

En el resumen Sotagliflozina, Dapagliflozina y Mortalidad Cardiovascular, se detalla una revisión sistemática en la cual los autores¹ compararon las tasas de mortalidad cardiovascular entre sotagliflozina y dapagliflozina en estudios aleatorizados con pacientes con insuficiencia cardiaca. Los resultados mostraron que el inicio oportuno de sotagliflozina reduce significativamente la mortalidad cardiovascular (CV), las hospitalizaciones y las visitas urgentes por insuficiencia cardíaca (IC). Por su parte, los ensayos comparativos con dapagliflozina indican una mayor reducción de la mortalidad asociada con una mayor carga de síntomas iniciales. La fisiopatología detrás de la cardioprotección que ofrecen estos agentes es compleja y multifactorial, pero se cree que los inhibidores SGLT-2 tienen una función similar a la diurética, también reducen la toxicidad relacionada con la glucemia, promueven

la cetogénesis y ejercen efectos antihipertróficos, antifibróticos y tiene propiedades antiremodelación. Los beneficios de dapagliflozina sobre la muerte CV y el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con fracción de eyección (FE) levemente reducida o conservada parecieron especialmente pronunciadosen aquellos con un mayor grado de deterioro sintomático al inicio del estudio. La sotagliflozina provocó un aumento en el recuento de días que los pacientes estuvieron vivos y no hospitalizados, lo que ofrece una medida adicional centrada en el paciente para evaluar el impacto de la carga de enfermedad.
El 26 de mayo de 2023, en Estados Unidos, la Food and Drugs Administration aprobó el uso de la sotagliflozina, para reducir la mortalidad CV, la hospitalización por IC y las visitas urgentes por IC en adultos con IC, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular, lo que la convirtió en el primer inhibidor dual de los cotransportadores 1 y 2 de sodio-glucosa autorizado.^2,3
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2), fármacos inicialmente desarrollados para el tratamiento de la diabetes por su actividad hipoglucemiante, han revolucionado el abordaje de la enfermedad CV. Los beneficios cardiorenometabólicos observados en los principales ensayos clínicos se traducen en una clara disminución de eventos mayores. Demostraron un evidente beneficio en pacientes diabéticos o no diabéticos, con alto riesgo o enfermedad CV establecida, enfermedad renal crónica o IC.
Sotagliflozina es un medicamento para la diabetes que tiene una inhibición dual de los receptores SGLT-1 y SGLT-2. Se ha demostrado que la inhibición de SGLT-1 retrasa la absorción intestinal posprandial de glucosa y también puede mejorar los niveles de péptido 1 similar al glucagón y péptido inhibidor gástrico. La capacidad de inhibir las moléculas de SGLT-1 hace que la sotagliflozina sea diferente de otros inhibidores de SGLT-2 que se conocen desde hace tiempo.
Los estudios SCORED³ y SOLOIST-WHF² con sotagliflozina, pese a no que no se diseñaron específicamente para evaluar su efecto en pacientes con IC con FE conservada, muestran resultados muy prometedores.⁴ Frente a la expresión predominantemente renal de SGLT-2, el receptor de SGLT-1 se expresa principalmente en el intestino y en menor medida en el segmento S3 del túbulo proximal renal y en el corazón.⁴ La inhibición de ambos receptores aumenta el porcentaje de eliminación renal de glucosa a través del túbulo proximal y además inhibe la absorción intestinal de glucosa gracias al receptor de SGLT-1. Otra diferencia con respecto al receptor de SGLT-2, es el hecho de que en el miocardio sí se ha demostrado expresión de SGLT-1, la cual aumenta de forma significativa durante la isquemia. Su papel a este nivel aún no se conoce en profundidad, pero estudios experimentales apuntan a un potencial efecto cardioprotector en la inhibición miocárdica de SGLT-1. Se ha demostrado que la sotagliflozina reduce el riesgo de hospitalizaciones por IC de pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica (SCORED) e IC descompensada (SOLOIST-WHF). Además, el beneficio fue significativo con tan solo unas semanas de tratamiento. Uno de los puntos novedosos del estudio SOLOIST-WHF (1222 pacientes, 9 meses de seguimiento) fue la administración de un fármaco de este grupo en el contexto de IC descompensada (a un 48% de los pacientes, la primera dosis se administró incluso antes del alta hospitalaria). Esto lo diferencia del estudio Dapagliflozin And Preventionof Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)⁵, enfocado en pacientes con IC estable. La sotagliflozina redujo un 33% (hazard ratio [HR]=0,67; intervalo de confianza [IC] 95%, 0.52-0.85; p <0.001) el objetivo primario combinado de mortalidad CV, hospitalización por IC o visita a urgencias por IC, con una reducción del 26% en hospitalizaciones por IC (HR= 0.64; IC95%, 0.49-0.83; p <0.001). No se observó una reducción significativa de la mortalidad CV ni por otras causas. Aun así, es importante tener en cuenta que el estudio se detuvo antes de lo previsto por problemas de financiación, lo cual redujo significativamente el número de pacientes y obligó a cambiar el objetivo primario establecido inicialmente (muerte CV u hospitalización por IC). La tasa de "días de vida y fuera del hospital" (DAOH) fue un 3 % mayor en el grupo de sotagliflozina en comparación con el grupo de placebo. La razón principal de esta diferencia fue una disminución en la tasa de mortalidad (días muertos) más que una disminución en la tasa de hospitalización por cualquier causa (días hospitalizados). El grupo de sotagliflozina tuvo “días de vida y fuera del hospital” 2.9 días más que el grupo placebo.⁶
El ensayo DAPA-HF⁵fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado para determinar la seguridad y eficacia iSGLT-2 dapagliflozina añadido al tratamiento convencional para la insuficiencia cardíaca, en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. El ensayo DAPA-HF demostró beneficios estadísticamente significativos, incluidas reducciones en la morbilidad y la mortalidad, cuando se incorporó iSGLT-2 a una terapia dirigida por directrices para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Uno de los ensayos notables que investigó la dapagliflozina fue el ensayo evaluación de dapagliflozina para mejorar las vidas de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (DELIVER).⁷ Este ensayo clínico aleatorizado involucró a un total de 5795 pacientes demostró que el efecto de dapagliflozina en la reducción de la muerte cardiovascular y el empeoramiento de la IC fue mucho más pronunciado en pacientes que tenían una mayor carga de síntomas iniciales. El ensayo DELIVER fue uno de los estudios iniciales y más extensos de resultados globales que reveló una disminución en la carga de síntomas causada por la insuficiencia cardíaca en pacientes con fracción de eyección levemente reducida o preservada. Antes de los estudios de Bhatt et al.^2,3, no se habían estudiado bien la eficacia y seguridad de un inhibidor combinado de SGLT-2 y SGLT-1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2.Los resultados del ensayo SOLOIST-WHF respaldan claramente la justificación del uso de sotagliflozina (y quizás de otros inhibidores de SGLT-2) en pacientes que acaban de recuperarse de un cuadro de insuficiencia cardíaca congestiva descompensada. Aunque esto puede no modificar en gran medida la práctica actual, sí aborda una preocupación pragmática sobre cuándo estos agentes pueden usarse de manera segura en pacientes con IC. Además, el ensayo SCORED intentó abordar la cuestión de si todos los pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica podrían beneficiarse de la inhibición de SGLT-2 independientemente del grado de albuminuria.
Otro ensayo importante en curso que estudia la sotagliflozina es el ensayo Sotagliflozina en insuficiencia cardíaca con pacientes con fracción de eyección preservada (SOTA-P-CARDIA),⁹ que fue aceptado en mayo de 2023. El estudio tiene como objetivo demostrar los beneficios de la sotagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, no diabéticos cuando se administra en además del tratamiento prescrito para la IC. El criterio de valoración principal que se evaluará, será la reducción de la masa ventricular izquierda mediante sotagliflozina evaluada con resonancia magnética cardíaca al inicio del estudio frente a seis meses y en comparación con placebo. La presente revisión sistemática tiene varias limitaciones. Solo tomó en cuenta artículos, estudios y ensayos clínicos publicados en los últimos 10 años. Además, se basó únicamente en artículos de texto completo gratuitos accesibles desde varias bases de datos para recopilar información. Las publicaciones en idiomas distintos del inglés fueron excluidas durante el proceso de selección de esta revisión. En esta revisión no fue incluida la población pediátrica, y se debe tener en cuenta el sesgo de información debido a la no disponibilidad de ciertos datos recopilados de diversas bases de datos en todo el mundo.
No podemos esperar que los ensayos individuales de iSGLT-2 respondan definitivamente a la pregunta de qué paciente individual debe ser tratado con cuál de estos agentes. En la actualidad existen cinco iSGLT-2 con beneficio cardiovascular demostrado: sotagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina y ertugliflozina. Además de los iSGLT-2, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón también tienen beneficios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. De hecho, para el médico que atiende a pacientes con diabetes tipo 2 y con elevado riesgo CV o enfermedad crónica enfermedad renal, las opciones de tratamiento se han convertido en un gran arsenal. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
Implicancias clínicas Antes de los estudios de Bhatt et al., no se había estudiado bien la eficacia y seguridad de un inhibidor combinado de SGLT-2 y SGLT-1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2.
La FDA convirtió a la sotagliflozina en el primer inhibidor dual de los cotransportadores autorizado en adultos con insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular.
La sotagliflozina está autorizada en la Unión Europea únicamente para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1, como adyuvante a la insulina en pacientes con obesidad, y actualmente no se comercializa. Debemos esperar más evidencia y resultados de estudios en marcha, para saber si sotagliflozina, conseguirá ser aprobada por otros organismos regulatorios, y ser incorporada en las guías de tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin diabetes. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
Copyright © SIIC, 2024 Referencias bibliográficas: 1. Sotagliflozin vs Dapagliflozin: A Systematic Review Comparing Cardiovascular Mortality. Nandhini Iyer,Sally Hussein, Sanjana Singareddy, et al. Cureus. 2023 Sep; 15(9): e45525. Published online 2023 Sep 19. doi: 10.7759/cureus.45525.
2. Sotagliflozin in patientswith diabetes and recentworseningheartfailure. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. N Engl J Med. 2021;384:117–128.
3. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. N Engl J Med 2021;384:129-139. DOI: 10.1056/NEJMoa2030186 SGLT receptors and myocardial ischaemia-reperfusion injury: inhibition of SGLT-1, SGLT-2, or both? A. García-Ropero, C.G. Santos-Gallego, J.J. Badimon. Cardiovasc Res., 115 (2019), pp. 1572-1573.
4. DAPA-HF trial: dapagliflozinevolvesfrom a glucose-loweringagentto a therapyforheartfailure. Kaplinsky E. DrugsContext. 2020;9.
Effect of sotagliflozin on total hospitalizations in patients with type 2 diabetes and worsening heart failure: a randomized trial. Szarek M, Bhatt DL, Steg PG, et al. Ann Intern Med. 2021;174:1065–1072. 5. Efficacy and safety ofdapagliflozin in heartfailurewithmildlyreducedorpreservedejectionfractionaccordingtoage: the DELIVER trial. Peikert A, Martinez FA, Vaduganathan M, et al. Circ Heart Fail. 2022;15:0.  6. Effectsof SGLT 1-2 inhibitorsotagliflozinonsymptoms, physicallimitations and qualityoflife in patientswithworseningheartfailure: resultsfromthe SOLOIST trial. Kosiborod M, Bhatt DL, Szarek M, Stet PG, Pitt B. J Am Coll Cardiol. 2023;81:279.
7. Rationale and Design of the SOTA-P-CARDIA Trial (ATRU-V): Sotagliflozin in HFpEF Patients Without Diabetes. Soto Pérez M, Rodríguez-Capitán J, Requena-Ibáñez JA, et al.CardiovascDrugsTher. 2023 Jun 15. doi: 10.1007/s10557-023-07469-6.